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Neue potenziell therapeutische Targets für nicht-alkoholische Fettlebererkrankung entdeckt

Eine der wichtigsten Begleiterkrankungen bei Typ-2-Diabetes ist die nichtalkoholische Fettleber (NAFLD). Durch das weltweit verstärkte Aufkommen dieser Krankheit und den limitierten Behandlungsmöglichkeiten, ebnet NAFLD den Weg für weitere schwere Leberkrankheiten wie Leberzirrhose und Leberkarzinom. Eine Forschergruppe am Institut für Diabetes und Krebs beim DZD-Partner Helmholtz Zentrum München hat ein neues potenziell therapeutisches Target für die Behandlung von NAFLD entdeckt: Rab24. Die Studie wurde in "Nature Metabolism" veröffentlicht.

Lebermitochondrien - die metabolischen Kraftwerke. © Anja Zeigerer, Institut für Diabetes und Krebs (IDC), Helmholtz Zentrum München

 

Rab24 ist eine kleine Rab GTPase, die sich als neuer Regulator der mitochondrialen Aktivität und Plastizität erwiesen hat. Die Forschergruppe um Diabeteswissenschaftlerin Anja Zeigerer konnte darlegen, dass Rab24 bei adipösen NAFLD-Patienten in der Leber stark hochreguliert ist. In einem nächsten Schritt konnte sie nachweisen, dass durch die Reduzierung von Rab24 in Modellen für ernährungsbedingte Fettleibigkeit die Lebersteatose und die Glukosetoleranz stark verbessert werden. Dies deutet auf eine allgemeine Verbesserung des Gesundheitszustandes der Leber und des Organismus hin. Rab24 ist daher ein neues potenziell therapeutisches Target für die Behandlung von NAFLD.

„Die Verbreitung von Typ-2-Diabetes und seiner Begleiterkrankungen wie NAFLD nimmt ungemein zu. Weltweit sind 1,8 Milliarden Menschen von NAFLD betroffen und es gibt keine zugelassenen Behandlungsmöglichkeiten auf dem Markt. Daher ist es besonders wichtig, neue intrazelluläre Targets wie Rab24 für mögliche therapeutische Optionen zu erforschen“, sagt Anja Zeigerer.

Weniger Rab24, bessere Funktion der Mitochondrien
Auf der Suche nach neuen therapeutischen Targets konzentrierte sich die Gruppe von Anja Zeigerer auf Komponenten der intrazellulären Transportsystemmaschinerie sowie der Organellenintegrität. Die Gruppe analysierte neue Funktionen von Membrantransportkandidaten bei der Kontrolle des Leberglukose- und Lipidstoffwechsels. Dabei entdeckte das Team Rab24 als neuen Regulator der Dynamik von Mitochondrien und des Energiestoffwechsels.

Die Dynamik von Mitochondrien wird stark durch deren Plastizität und Umsatz reguliert, der wiederrum durch die Verfügbarkeit von Nährstoffen gesteuert wird. Fasten hemmt die Teilung der Mitochondrien und induziert hochverknüpfte und funktionsfähigere Mitochondrien, die alle verfügbaren Substrate für die Energieerzeugung nutzen können. Bei Stoffwechselkrankheiten mit ständigem Nahrungsüberangebot sind die Mitochondrien fragmentiert, was ihre Aktivität und Atmungsfähigkeit stark reduziert.

Die Gruppe fand heraus, dass Rab24 die für die Teilung der Mitochondrien verantwortliche Maschinerie beeinflusst und die Mitochondrien durch die Verringerung von Rab24 besser miteinander verbunden und daher funktionsfähiger sind. Interessanterweise stellte die Gruppe eine Akkumulation von Rab24 in der Leber von übergewichtigen Patienten mit NAFLD fest. Diese Anreicherung könnte zu einer erhöhten Anzahl von fragmentierten Mitochondrien und einer vermehrten Energiespeicherung in diesen Patienten führen. Die Daten, die aus der Reduzierung von Rab24 in Modellen von ernährungsbedingter Fettleibigkeit gewonnen wurden, bieten die Aussicht auf eine therapeutische Anwendung von zellulären Regulatoren – wie Rab24 für NAFLD. Darüber hinaus unterstreichen die Ergebnisse einen funktionellen Zusammenhang zwischen dem intrazellulärem Membrantransport und systemischer metabolischer Dysfunktion.

„In einem nächsten Schritt möchten wir Rab24 als potenziell therapeutisches Target für NAFLD genauer untersuchen. Unser Ziel ist es, Inhibitoren zu finden, die die Wirkung von Rab24 auf die Teilung von Mitochondrien hemmen und zu testen, ob solche Inhibitoren die beobachteten Verbesserungen dieser Studie imitieren können“, erklärt Susanne Seitz, Erstautorin der Studie.

Starke innerinstitutionelle Zusammenarbeit und Finanzierung
Die Studie wurde unter der Leitung von Prof. Stephan Herzig, Direktor des Instituts für Diabetes und Krebs, durchgeführt. Sie profitierte stark von der Infrastruktur des Helmholtz Zentrums München: Inspiriert durch eine Kollaboration mit der Deutschen Mausklinik und Prof. Martin Hrabe de Angelis, Institut für Experimentelle Genetik; unterstützt vom Leipziger Satelliteninstitut HI-MAG in Kollaboration mit Prof. Matthias Blüher, der wertvolle menschliche Proben für Expressionsanalysen zur Verfügung stellte; und gefördert von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), der European Diabetes Foundation (EFSD) und dem Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD).

Originalpublikation:
Anja Zeigerer et al., 2019: Hepatic Rab24 controls blood glucose homeostasis via improving mitochondrial plasticity. Nature Metabolism, DOI: 10.1038/s42255-019-0124-x